针对有针对性地提供抗癌药物的有约束力的释放战略

针对有针对性地提供抗癌药物的有约束力的释放战略。

摘要

药物共聚物，如抗体-药物共聚物(ADCs)和小分子-药物共聚物(SMDCs),往往依赖高效受体介导的内分泌来释放有效载荷 1, 2, 3 — 由约10%的目标4, 5, 6, 7支持。 由于目标内部化程度差，药物交集会迅速脱节和清晰，限制了疗效。 为了克服内化-放出(ITR)模式的限制，我们引入了捆绑-放出(BTR)策略，通过将一电指指由近亲核的残留物在捆绑口袋内进行直接分解来解除由内分泌而释放出药物。 为此，我们开发了磷(V)-苯酚交换(PhoPEx),这是一种硫(VI)氟化物交换所激发的化学，能够释放出各种有效载荷。 这个平台证明了从体外到临床标本的高度特异性，实现了在患者衍生出淋巴结中精准地检测纤维素活化蛋白(FAP)表达。 在治疗环境中，FAP-BTR-SMDC在肿瘤中实现了5.9倍高的单甲基亚氨基乙酰乙酯(AUC 0–120 h)接触量，比依赖内化的FAP-ITR-SMDC高5.9倍，与FAP-ITR-ADC水平相匹配，同时将非目标释放量降到最低。 这导致比率得到提高：肿瘤与血液的比率分别比FAP-ITR-SMDC和FAP-ITR-ADC高14.7倍和3.6倍；肿瘤与肝脏的比率分别高55.1%和58.7倍。 这种活分化增加了可容忍的最大剂量，并导致各种肿瘤模型中的肿瘤回归近乎完全。 我们进一步将BTR扩展至编程的细胞死亡结膜1(PD-L1)和由mRNA-Display衍生出FAP活性肽，表明潜在的广泛适用性。 这项工作建立了一个克服内化障碍的框架，扩大了治疗和诊断结合的目标范围。

主要

（原文共 7 张图片，此处展示前 3 张，更多图片请前往原文查看）

（编译自 Nature；原文 https://www.nature.com/articles/s41586-026-10971-0，编译转述，非原文转载）